Thrombophiliediagnostik

Die Resistenz gegen die gerinnungshemmende Wirkung von aktiviertem Protein C (APC) ist der häufigste genetische Risikofaktor für venöse Thrombosen und wird in den weitaus meisten Fällen durch eine Punktmutation im Faktor V-Gen verursacht (Faktor V-Leiden, 1691G->A). 30 bis 50% der Thrombosepatienten sind Träger dieser Mutation. Während Homozygotie für die Faktor V Leiden-Mutation relativ selten ist, sind 5 bis 10% der westlichen Bevölkerung heterozygote Träger des Allels. Dadurch erhöht sich das individuelle Thromboserisiko um den Faktor 5 bis 8, bei homozygoter Mutation um den Faktor 80. Das Thromboserisiko vergrößert sich bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren, wie durch Einnahme von oralen Kontrazeptiva, Schwangerschaft, Rauchen, fortgeschrittenes Lebensalter und insbesondere bei Vorliegen weiterer thrombogener Mutationen des Gerinnungssystems (Prothrombin 20210-Mutation, Methylentetrahydrofolatreduktase-Mutation u.a.).

Bei Frauen mit Faktor V Leiden-Mutation finden sich gehäuft habituelle Aborte.

Die Prothrombin-Mutation 20210 gehört neben der Faktor V 1691 G→A-Mutation zu den wichtigsten und häufigsten genetischen Risikofaktoren für Thrombosen. Sie beruht auf einem Basenaustausch im Prothrombin-Gen an der Position 20210 der 3’-nichttranslatierten Region und ist mit erhöhten Prothrombinspiegeln assoziiert. Wahrscheinlich kommt es dadurch zu einer Hyperkoagulabilität des Blutes. Der Nachweis der Prothrombin-Mutation ist jedenfalls mit einer erhöhten Prävalenz von venösen Thrombosen und Embolien verbunden. Die Prävalenz der Prothrombin-Mutation in der westlichen Bevölkerung liegt bei etwa 2%. Bei Thrombosepatienten wird diese Mutation mit einer Häufigkeit von 10 bis 20% gefunden. Aufgrund bisheriger Studien kann man sagen, dass bei Patienten mit einer heterozygoten Prothrombin-Mutation ein um den Faktor 3 erhöhtes Risiko für venöse Thrombosen besteht. Häufig ist bei Patienten mit einer Familienanamnese für Thrombosen die Prothrombin-Mutation zusammen mit der Faktor V-Leiden-Mutation zu finden.

Erhöhte Serumkonzentrationen von Homocystein sind ein Risikofaktor für venöse Thrombosen und vor allem für atherosklerotische Gefäßveränderungen. Ein Polymorphismus im Methylentetrahydrofolatreduktase Gen (MTHFR) führt zu einer thermolabilen Form des Enzyms mit reduzierter Aktivität. Dies führt zu einem verminderten Folsäurerecycling und damit zu erhöhten Homocysteinspiegeln. Die Mutation kommt auch in homozygoter Form bei etwa 10% der Bevölkerung vor. Homozygotie erhöht das Risiko für venöse Thrombosen um den Faktor 3 und für arterielle Verschlüsse etwa um den Faktor 6.

Die Bestimmung dieser Mutation kann die Bestimmung der Homocysteinkonzentration im Serum ergänzen.

Eine höhere Faktor VII-Aktivität hat prokoagulatorischen Einfluss und ist signifikant mit der Häufigkeit von koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt assoziiert. Die Messung geringer Variationen der Faktor VII-Aktivität ist analytisch problematisch und unterliegt, anders als genetische Untersuchungen, einer ganzen Reihe von präanalytischen Störfaktoren. Die Genotypen RR finden sich bei etwa 60%, RQ bei 35% und QQ bei 5% der Bevölkerung. Die Faktor VII-Mutation R353Q führt in homozygoter Form (QQ) zu einer Reduktion der Faktor VII-Aktivität auf etwa 50%. Einige Studien zeigen, dass bei diesem Genotyp dadurch das Risiko für den Myokardinfarkt auf etwa ein Fünftel reduziert wird.

Der Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ I (PAI 1) hemmt die Aktivität von Gewebeplasminogenaktivator und hat daher bei erhöhter Konzentration einen antifibrinolytischen Einfluss. Die PAI-Konzentration im Plasma ist genetisch determiniert und insbesondere mit dem 4G/5G-Polymorphismus in der Promotorregion assoziiert. Die Genotypen 4G/4G finden sich bei 30%, 5G/5G bei 25% und 4G/5G bei 45% der Bevölkerung. Das 4G-Allel führt zu erhöhten PAI-Konzentrationen und ist in homozygoter Form (4G/4G) mit einem erhöhten Risiko (OR 1,5 bis 3) für den Myokardinfarkt assoziiert.