Thrombozytopathien

Die Thrombozytopathie ist ein heterogenes Krankheitsbild bei dem die Funktion der Thrombozyten (Plättchen) gestört ist. Die Defekte sind dabei vielfältig und reichen von z.B. verringerter Sekretion/Synthese der Granula bis hin zu Defekten der Oberflächenrezeptoren. Da viele Signalwege, die auf eine Aktivierung der zahlreichen Oberflächenrezeptoren folgen, noch nicht oder nur unvollständig bekannt sind, ist eine eindeutige Klassifizierung von vielen Thrombozytopathien nicht möglich.      

Der Morbus Glanzmann (Glanzmann-Thrombasthenie, GT) ist eine der wenigen gut charakterisierten Thrombozytopathien und zeichnet sich durch einen Defekt im Glykoprotein (GP) IIb/IIIa Komplex aus. Bei der GT handelt es sich um eine autosomal-rezessive Erbkrankheit bei der die krankheitsverursachenden Mutationen auf dem ITGA2B (codiert GPIIb) oder dem ITGB3 (codiert GPIIIa) Gen auftreten. Mutationen in diesen beiden Genen führen zu quantitativen oder qualitativen Defekten des GPIIb/IIIa Komplexes, welche bei den betroffenen Patienten zu einer stark erhöhten Blutungsneigung führen.

Der GP IIb/IIIa Komplex spielt eine essentielle Rolle in der Funktion und Adhäsion der Thrombozyten, da er sowohl an den von Willebrand Faktor als auch an Fibrinogen bindet. Außerdem ist es der am häufigsten vorkommende Rezeptor auf den Plättchen.

Zur Diagnostik gehört primär die Bestimmung der Thrombozytenfunktion mittels Thrombozytenaggregation nach Born. Als weitere Methoden zur genaueren Charakterisierung stehen die Durchflusszytometrie, die Mutationsanalyse und die Immunfluoreszenz zur Verfügung.

Ein Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist die Morphometrie-Analyse von GT-Plättchen. So konnte von unserer Arbeitsgruppe gezeigt werden, dass GT-Plättchen nach dem Spreaden auf Fibrinogen eine veränderte Morphometrie im Vergleich zu einem gesunden Spenderkollekitv aufweisen. Um diese veränderte Reorganisation des Zytoskeletts näher zu charakterisieren, untersuchen wir verschiedene Signaleffektorproteine des GPIIb/IIIa Signalwegs, um den Spreading‑Defekt der Patienten-Plättchen besser beschreiben zu können.  

Eine weitere eindeutig charakterisierte Erkrankung ist das Bernard Soulier Syndrom. Dabei liegt ein Defekt im GP IB-IX-V Komplex vor welcher, wie beim Morbus Glanzmann, zu einer verstärkten Blutungsneigung führt,. Der GP Ib-IX-V Komplex auf den Plättchen bindet an den von Willebrand Faktor. Dieser sorgt dafür, dass die Plättchen an der verletzten Stelle des Gefäßes verlangsamt werden und schließlich adhärieren können. Es sind bisher über 100 Mutationen bekannt, wobei diese nur in den Genen der GP IB alpha, IB beta und IX gefunden wurden. Phänotypisch zeigt sich ein solcher Defekt im Ausbleiben der Aktivierbarkeit der Thrombozyten durch den VWF und eine leichte Thrombozytopenie mit Makrothrombozyten.

Die genauen Signalwege, in denen der Rezeptor integriert ist, sind noch wenig bekannt. Es konnte bisher gezeigt werden, dass die alpha Untereinheit des GPIB bei der Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes eine Rolle spielt und sich auch Ähnlichkeiten zum GPVI finden lassen.

Ziele unserer Forschung bei dieser Erkrankung bzw. bei diesem Komplex sind Identifizierung von Signalwegen, die z.B. nach der Bindung des Komplexes an den VWF ablaufen. Möglichkeiten zur genaueren Beschreibung dieses Komplexes und Identifikation neuer Interaktionspartner bieten Methoden wie z.B. der Pulldown Assay, eine FRET-Analyse,…. Die funktionelle Untersuchung kann mit der Thrombozytenaggregation nach Born, der Durchflusszytometrie, der Immunfluoreszenzmikroskopie oder der Beobachtung in einer Flow-Chamber erfolgen.

• Ruhr-Universität Bochum, Medizinisches Proteom-Center Prof. Dr. Katrin Marcus
• Gerinnungszentrum Rhein-Ruhr, Dr. Günther Kappert
• Praxis Geiselgasteig, Dr. Dr. Max-Joseph Kraus
• Universität Würzburg, Lehrstuhl für Bioinformatik, Dr. Dr. Marcus Dittrich

• Protein-Protein Interaktionsstudien von z.B. Plättchenrezeptoren
• Thrombozytenfunktionsanalysen in verschiedenen Patientenkollektiven
• Kolokalisationsnachweise mittels Immunfluoreszenz
• Veränderung der Oberflächenrezeptoren bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen rheologischen Abnormalitäten im Kreislaufsystem
• Entwicklung von in vitro Modellen von Thrombozytopathien

PD Dr. med. Dr. rer. nat. Ingvild Birschmann
E-Mail: ibirschmann@@hdz-nrw.de

Prof. Dr. med. Cornelius Knabbe
E-Mail: cknabbe@@hdz-nrw.de

M. Sc. Katharina von Bargen
E-Mail: kvbargen@@hdz-nrw.de

M. Sc. Tobias Flieder
E-Mail: tflieder@@hdz-nrw.de