Die Arbeitsgruppen des Instituts verfolgen das Ziel, Pathomechanismen der Herzinsuffizienz besser zu verstehen und neue pharmakologische Möglichkeiten zur Therapie dieser Erkrankung zu identifizieren. Schwerpunkte der experimentell-translationalen Arbeit adressieren den kardialen Energiestoffwechsel, die Funktion der Mitochondrien im Myokard und die Integrität des kardialen Sarkomers.
Unsere Publikationen
Bisherige und aktuelle Forschung
Myeloperoxidase als therapeutisches Target
Myeloperoxidase (MPO) ist ein Enzym, welches von Neutrophilen Granulozyten und Monozyten sezerniert wird und mikrobizide Eigenschaften aufgrund der Generierung reaktiver Moleküle besitzt. Mit zahlreichen experimentellen und klinischen Studien konnten wir zeigen, dass MPO die Funktion von Blutgefäßen verschlechtert und ungünstige strukturelle Umbauprozesse von Myokard und Gefäßsystem fördert. Ein pharmakologischer Inhibitor wirkt protektiv und zeigt positive Effekte im Rahmen von koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz im Mausmodell und im Patienten. Laufende Projekte können diese Erkenntnisse noch weiter untermauern und den Weg von MPO-Inhibitoren in die Klinik ermöglichen.
Therapie der Adipositas-assoziierten HFpEF
Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ist ein an Inzidenz zunehmendes klinisches Syndrom mit ungünstiger Prognose, da keine kausalen Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen. Die Entwicklung einer HFpEF kann im Zusammenhang mit Adipositas und assoziiertem metabolischen Syndrom stehen. Inflammation und oxidativer Stress spielen pathomechanistisch eine Rolle, die aber noch nicht ausreichend verstanden ist. Als eine mögliche Therapieoption untersuchen wir die Verabreichung von Nitroölsäure. Sie gehört zu einer erst kürzlich charakterisierten Substanzgruppe, die vom Körper selbst gebildet wird, deren synthetische Form im Kontext der Medikamentenentwicklung jedoch aktuell auch in frühen klinischen Studien untersucht wird. Nitroölsäure zeigt eine ausgeprägte antientzündliche Wirksamkeit, welche wir in verschiedenen Projekten in Zellkultur und im Kleintiermodell bereits beobachtet haben. In einem Mausmodell der HFpEF scheint sie ebenfalls therapeutisch wirksam zu sein.
Mitochondrialer oxidativer Stress als Mediator der Rechtsherzinsuffizienz
Eine Dysfunktion des rechten Ventrikels ist assoziiert mit einer ungünstigen Prognose für den Patienten, unabhängig der zugrunde liegenden Erkrankung. Die Pathophysiologie der Rechtsherzinsuffizienz ist jedoch unzureichend verstanden. Pharmakologische Therapiemöglichkeiten für die Rechtsherzinsuffizienz stehen, im Gegenteil zur Linksherzinsuffizienz, nicht zur Verfügung. Wir konnten die vermehrte Entstehung von oxidativem Stress in Mitochondrien im rechten Ventrikel der Maus nach Druckbelastung mit einer Verschlechterung der Rechtsherzinsuffizienz in Verbindung bringen. Eine pharmakologische Reduktion des oxidativen Stresses verringerte die Ausprägung des Syndroms. Wir arbeiten gegenwärtig daran zu entschlüsseln, welche Prozesse im Myokard an der Entstehung der Mitochondriendysfunktion beteiligt sind und welche funktionell relevanten Zielstrukturen dadurch geschädigt werden. Außerdem charakterisieren wir das therapeutische Potential verschiedener mitochondrialer Antioxidantien und anderer antioxidativ wirksamer Moleküle im Rahmen von Mausmodellen der Rechtsherzinsuffizienz.
Modulation der Kardiomyozytenfunktion durch Sarkomer-Modifikation
Die sarkomerischen Proteine bilden Filamente, die sich durch gleichmäßiges Gleiten ineinander verkürzen und so für die Kontraktion der Kardiomyozyten sorgen. Dieser komplexe Mechanismus wird von wechselnden Kalziumkonzentrationen, der Verfügbarkeit von Energie und posttranslationalen Modifikationen der Proteine reguliert. Die Phosphorylierung der essentiellen leichten Kette des Myosins (ELC) verbessert beispielsweise die Bindung zwischen den sarkomerischen Filamenten und erhöht die Kraftumsetzung des Herzens unter Belastung. Wir konnten zeigen, dass Patienten mit einer Herzinsuffizienz eine erhöhte ELC Phosphorylierung aufweisen. Das Phosphorylierungslevel korreliert mit der Herzfunktion und verringert sich in Abhängigkeit der körperlichen Belastbarkeit der Patienten. Für diesen Anpassungsmechanismus ist die neu identifizierte NIMA assoziierte Kinase 9 (NEK9) verantwortlich. In weiterführenden Projekten untersuchen wir nun, wie die Sarkomerintegrität, das Kalziumhandling und das Energielevel der Kardiomyozyte die pathophysiologische Entwicklung einer Herzinsuffizienz bedingen. Wir charakterisieren vor allem intraventrikuläre Unterschiede, um die Entwicklung von Therapien zur Behandlung einer Rechtsherzinsuffizienz voranzutreiben, für die eine klassische Linksherzinsuffizienz-Therapie nicht wirksam scheint.
Beeinflussung der Kardiomyozytenfunktion durch Nitroölsäure
Nitroölsäure ist ein sowohl endogen gebildetes als auch synthetisch gewonnenes Molekül mit ausgeprägten antientzündlichen und antioxidativen Effekten, die durch seine elektrophilen Eigenschaften begründet sind. Es bindet reversibel an nukleophile Proteinreste und modifiziert so die Funktion der Proteine. Im Myokard sind aber bisher nur wenige Bindungspartner bekannt. Wir arbeiten gegenwärtig an der Identifizierung der Proteine in Kardiomyozyten, die durch Nitroölsäure modifiziert werden und an der Charakterisierung der dadurch veränderten Funktionen mit besonderem Fokus auf Mitochondrium und Sarkomer. Diese Untersuchungen können neue Therapieoptionen eröffnen und mögliche unzuträgliche Wirkungen erkennen.